Hier mal zur Risikoeinschätzung:
"Bei der Vorordnung eines Medikamentes lässt sich oft nicht ausreichend vorhersagen, ob bei einem Patienten ein zufrieden stellender Therapieerfolg erreicht wird, oder ob die Gabe zu Therapieversagen bzw. Nebenwirkungen führen wird. Nach Erhebungen von Lazarou et al. [Lazarou, 1998] beträgt bei Klinikpatienten die Inzidenz schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen 6,7 Prozent, die der tödlichen 0,37 Prozent. Arzneimittelnebenwirkungen sind damit die fünfthäufigste Todesursache in den USA – nach koronarer Herzkrankheit, Krebs, Schlaganfall und Lungenkrankheiten und noch vor Unfällen, Diabetes mellitus und Pneumonie. Allein die direkten Folgekosten von Arzneimittelnebenwirkungen werden in den Vereinigten Staaten auf 1,4 bis 4 Milliarden US-Dollar im Jahr geschätzt [Lazarou, 1998]. Für Europa liegen ähnliche Daten vor [Schneeweiss, 2002].
Tabelle 1: Wichtige Enzyme des Arzneimittel- bzw. Fremdstoff-Stoffwechsels, mit einem erblichen Polymorphismus
Phase I
Funktionelle Bedeutung des Polymorphismus
Häufigkeit homozygoter genetischer Varianten*
Bedeutung u.a. für folgende Arzneistoffe
Cytochrom P450 (CYP) 1A2
hohe Induzierbarkeit
46%
Clozapin, Imipramin, Koffein, Lidocain, Paracetamol, Theophyllin
CYP2A6
reduzierte Aktivität
1%
Fadrazol, Halothan, Losigamon, Nikotin, Tegafur
CYP2B6
reduzierte Aktivität
2%
Bupropion, Propofol
CYP2C8
reduzierte Aktivität
1,7%
Carbamazepin, Cerivastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Rosiglitazon, Tolbutamid, Verapamil, Warfarin
CYP2C9
reduzierte Aktivität
1-3%
Celecoxib, Clopidogrel, Diclofenac, Fluvastatin, Glibenclamid, Ibuprofen, Losartan, Phenprocoumon, Phenytoin, Piroxicam, Sildenafil, Tolbutamid, Torasemid, Warfarin
CYP2C19
fehlende Aktivität
3%
Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Proguanil, Propranolol, Rabeprazol
CYP2D6
fehlende Aktivität
und
extrem hohe Aktivität durch Genduplikation
7%
2-3%
Ajmalin, Amitriptylin, Carvedilol, Codein, Flecainid, Fluoxetin, Galanthamin, Haloperidol, Metoprolol, Mexiletin, Ondansetron, Propafenon, Tamoxifen, Timolol, Tropisetron
CYP3A4,
CYP3A5,
CYP3A7
Aktivitätsabschwächung
Expression von CYP3A7 beim Erwachsenen
mehrere, teils seltene Mutationen
Chinidin, Cyclosporin A, Cortisol, Dapson, Diltiazem, Erythromycin, Lidokain, Midazolam, Nifedipin, Paclitaxel, Sildenafil, Simvastatin, Tacrolimus, Triazolam, Verapamil, Zolpidem
Flavinabhängige Monooxygenase 3 (FMO3)
verminderte Aktivität
9%
Perazin, Sulindac, Albendazol, Benzydamin
Butyrylcholinesterase (BCHE)
verminderte Aktivität
0,03%
Succinylcholin
Dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD)
verminderte Aktivität
< 1%
5-Fluoruracil
Phase II
Arylamin-N-Acetyltransferase 2 (NAT2)
langsame Acetylierer
55%
Isoniazid, Hydralazin, Sulfonamide, Procainamid, Dapson
Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)
reduzierte Aktivität
10,9%
Irinotecan
Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1)
fehlende Aktivität
55%
Disposition zu Harnblasenkarzinom
Catechol-O-Methyltransferase (COMT)
verminderte Aktivität
25%
Estrogene, L-Dopa, α-Methyldopa, Amphetamin
Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)
fehlende Aktivität
0,3%
Azathioprin, 6-Mercaptopurin
* Häufigkeit auf homozygoten Genotyp unter Kaukasiern bezogen. Tabelle nach [Kirchheiner, 2003]
http://edoc.hu-berlin.de/habilitationen/kirchheiner-julia-2004-06-21/HTML/chapter1.html
viewtopic.php?t=10103