NOS2-Hemmer zur Behandlung der Plaquebildung bei A

[falco]

Abstract:
NOS2 als Generator für Kondensationskeime zur Plaquebildung bei Alzheimererkrankung gefunden.
N-NIL konnte im Tierexperiment zeigen, dass es als NOS2-Hemmer eine Behandlungsmöglichkeit der weiteren Plaquebildung bei Alzheimer darstellen kann.
Durch Ausschalten des Gens wurde die Gesamtmenge an Beta-Amyloid als wesentlicher Bestandteil der Plaques drastisch reduziert, und die Tiere wurden vor weiteren Lern- und Gedächtnisstörungen geschützt. http://www.aerztezeitung.de .
Begriffe:
eNOS endotheliale nitric oxyde synthease
nNOS non selective NOS
iNOS: selective inducable NOS


Die Rolle der freien Stickoxydradikale NO- bei Multisystemerkrankungen und MCS ist u.A. durch die unfassenden Arbeiten von Prof. Martin Pall lange bekannt.

NO steuert als bologischer Mediator sehr verschiedene biologische Prozesse. Es fungiert als Neurotransmitter, entfaltet antimirobielle und antitumorale Aktivitäten. Es reguliert die Spannung der Gefässwände der Venen. (ganz ohne NO könnten wir nicht leben). Aber es hat auch ein enorm zerstörerisches Potential, wenn seine Produktion ausser Kontrolle gerät, es somit an Orten eine Wirkung entfaltet, die im gesunden biologischen System nicht beabsichtigt ist.


Im Chromosom 17 ist das NOS2-gen codiert. Dieses encodiert das Enzym Stickoxydsynthease 2 exprimiert in der Leber. Es produziert NO in Form von freien Radikalen, bzw. Lagert dieses Radikal an, je nach Wirkort.

Jetzt wurde tierexperimentell gezeigt, dass das Enzym auch einen Kondensationskeim für die Plaquebildung bei Alzheimer generiert.

Das Amyloi-beta Peptid entsteht beim Abbau von APP dem Amyloid Precursor Protein, das eine Rolle bei der Signalübertragung in den Synapsen spielt.

Eine der Funktionen von Stickoxydsynthease2 NOS2 ist die, dass es Tyrosin an Position 10 im Amyloid-beta-Peptid nitriert.

Damit ändert sich die räumliche Struktur (Faltung) des Peptids. Jetzt kann es sich mit anderen Peptiden zu Plaque "verkleben", verbinden. Ist dieser Prozess der Plaqubildung einmal angelaufen, unterhält er sich selber durch entsprechende Entzündungsprozesse aufrecht. Der Alzheimerprozess ist gestartet.

Der Hemmstoff L-NIL (Dihydrochloride L-N6-(1-Iminoethyl)lysine, z.B. Calbiochem) kann die Aktivität des Enzyms Stickoxydsyntease2 wie sich im Tierversuch zeigte hemmen bis unterbinden (Unterbindung durch Abschalten des Gens). Beim Menschen wurde L-NIL in klinischen Studien bereits bei Asthma Patienten erprobt.


Auszüge aus dem Bericht des Medizinjournalisten Dr. Thorsen Braun:
Quelle DocCheckNews von 26.01.2012
http://news.doccheck.com/de/article/207557-alzheimer-amyloide-mit-nos2-hemmen/?utm_source=DC-Newsletter&utm_medium=E-Mail&utm_campaign=Newsletter-DE-Arzt%20%285x%2FWoche%29-2012-01-26&mailing=39136&dc_user_id=f59d6f90bb3cc0f502cc75006ada7701&cide=dce104633&t1=1327610404&t2=704f67e78381a048bd4449a16d5dbdbf6e55e656
Winzige Ablagerungen im Gehirn sind charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit. Forscher haben nun einen Mechanismus entdeckt, der die Ausbildung dieser Plaques verstärkt. Bei Mäusen führte seine Hemmung zu einem Schutz vor Lern- und Gedächtnisstörungen.

Nitrierung verstärkt Aggegratbildung
Ein Forscherteam der Universität Bonn hat nun bei Modellmäusen der Alzheimer-Krankheit einen Mechanismus entdeckt, der die Neigung von Amyloid-beta, Aggregate zu bilden, fördert und so die Entstehung der Plaques initiiert und deren Ausbreitung im Gehirn beschleunigt. Wie die Wissenschaftler um Professor Michael Heneka im Fachjournal Neuron mitteilen, beruht dieser Prozess auf der Modifikation der Aminosäure Tyrosin, die sich an Position 10 im Amyloid-beta-Peptid befindet. “Diese Aminosäure wird durch das Enzym Stickoxidsynthase 2 nitriert”, sagt Heneka, der Oberarzt an Klinik und Poliklinik für Neurologie am Universitätsklinikum Bonn ist. “Die modifizierte Aminosäure kommt sowohl im Kern der Plaques von Alzheimer-Patienten als auch bei unseren Modellmäusen vor und scheint so etwas wie der Kondensationskeim für die Ablagerungen zu sein.“

Enzymblockade schützt vor Ablagerungen
Die Forscher kamen dem neuen Mechanismus auf die Schliche, als sie bei speziell gezüchteten Mäusen, die an einer alzheimerähnlichen Erkrankung litten, die Aktivität von NOS2 unterbanden. Entweder schalteten sie das Gen für NOS2 aus oder blockierten das Enzym durch die Gabe des Hemmstoffs L-NIL. “Durch diese Eingriffe wurde nicht nur die Gesamtmenge an Amyloid-beta drastisch reduziert, sondern die Tiere wurden gleichzeitig vor Lern- und Gedächtnisstörungen komplett geschützt“, berichtet Heneka.
Er hält es deshalb für möglich, dass die Hemmung von NOS2 auch bei Alzheimer-Patienten prinzipiell das Fortschreiten der Krankheit aufhalten könnte. Ob L-NIL, das bereits in klinischen Studien bei Asthma-Patienten erprobt wurde, tatsächlich eine neue Therapiemöglichkeit für Alzheimer-Patienten darstelle., müsse jedoch erst noch in weiteren Tests geklärt werden, sagt Heneka. (siehe Neuron online)
Ein anderer Therapieansatz, den die Bonner Forscher gerade untersuchen, soll das Immunsystem gegen die modifizierten Amyloid-beta-Peptide in Stellung bringen. Durch eine passive oder aktive Immunisierung könnte es gelingen, dass Zellen der körpereigenen Abwehr die schädlichen Peptide gezielt angreifen und vernichten.

Weiter Links:
http://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/demenz/article/670819/schutz-ablagerungen-gehirn-entdeckt.html

http://www..uni-bonn.de/Pressemitteilungen/251-2011

Weitere sehr effektive Wirkungen auch anderer NOS-Hemmender Systeme siehe auch:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10598616

[mirijam]

Zu Alzheimer:

http://www.welt.de/gesundheit/article13664663/Gibt-es-womoeglich-gar-keine-Alzheimer-Kranken.html