IMD Pharmakogenetik - Genetik der Entgiftung

IMD Pharmakogenetik - Genetik der Entgiftung

Beitragvon Juliane » Dienstag 17. Mai 2011, 15:36

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Pharmakogenetik - Genetik der Entgiftung und der Medikamentenverstoffwechslung
Ungünstige genetische Ausstattungen des Entgiftungssystems können nicht nur unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorrufen, sondern auch die Entwicklung verschiedener Erkrankungen fördern. Dazu gehören Migräne, chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS), multiple Chemikalien Sensitivität (MCS), Tumore, Rheuma, Alzheimer und andere chronische Erkrankungen.

Biochemie
Bedingt durch fortschreitende Entwicklungen der chemischen und pharmazeutischen Industrie, aber auch höhere Belastung der Umwelt ist der menschliche Organismus einer immer größer werdenden Menge an Schadstoffen, Fremdstoffen und Medikamenten ausgesetzt. Diese müssen vom Entgiftungssystem des Körpers (vor allem der Leber) metabolisiert werden. Diese exogene Fremdstoffe sind meist lipophil, so dass sie ohne weitere Modifikation nicht ausgeschieden werden können. Dies gilt auch für viele endogen synthetisierte Stoffe, wie z.B. Hormone. Dem menschlichen Organismus steht für den Metabolismus dieser Substanzen eine spezifische Enzymausstattung zur Verfügung, die die Neutralisierung und somit die Umwandlung in ausscheidungsfähige Endprodukte ermöglicht.

Dieser Detoxifikationsprozess läuft in zwei Phasen ab:




Verminderter Phase I-Metabolismus führt zu verminderter Entgiftung der Ausgangsprodukte. Eine reduzierte Phase II-Entgiftung hat dagegen die Anreicherung radikaler oder toxischer Intermediärprodukte zur Folge.




In der ersten Phase werden toxische Substanzen mittels verschiedener Cytochrom P450-Enzyme reduziert, hydrolysiert und oxidiert. Die Produkte der Phase I sind zumeist kurzfristig sogar aggressiver als das primäre Toxin, so dass die schnelle Entgiftung in der Phase II essentiell ist. In der zweiten Phase werden dann polare hydrophile Moleküle wie Glutathion, Acetat, Cystein, Sulfat, Glycin oder Glucuronat an die Metaboliten der Phase I angelagert.

Erst jetzt stehen diese in wasserlöslicher Form für die biliäre bzw. renale Ausscheidung zur Verfügung. Wichtige Phase-II-Enzyme sind: Glutathion-S-Transferasen (GST), N-Acetyltransferasen (NAT) und Glucuronyltransferasen.

Diagnostik
Die Effektivität der Metabolisierung von Arzneimitteln und Fremdstoffen ist von einem optimalen Zusammenspiel der am Entfgiftungsprozess beteiligten Enzyme abhängig. Genetische Polymorphismen in den Enzymen des Arzneimittelstoffwechsels können zu unerwünschten Nebenwirkungen führen oder für eine fehlende therapeutische Wirkung verantwortlich sein.

Phase I
Genvarianten in den Cytochrom P450 (CYP)-Familien CYP1A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 geben Auskunft darüber, ob bestimmte Gruppen von Schadstoffen entgiftet werden können oder sich im Körper anreichern.

Phase II
Genvarianten in den Glutathion-S-Transferasen (GST) GST-M1, GST-T1 und GST-P1 führen zu einer schlechteren Entsorgung der äußerst radikalen Zwischenprodukte aus den Phase I Reaktionen und vermitteln dadurch eine Disposition für Tumore, neurodegenerative Erkrankungen und Erkrankungen, die mit oxidativem Stress assoziiert sind. Ausbleibende therapeutische Wirkungen von Medikamenten gehen damit ebenfalls einher.

Varianten im N-Acetyltransferase 2 (NAT2)-Gen führen in der Phase II zum „langsamen Acetylierer“-Typ. Durch Anreicherung toxischer Phase I-Metabolite kann es zu klinisch relevanten unerwünschten medikamentösen Nebenwirkungen kommen, wie Hypersensitivität, Neuropathie oder Leukopenie.

Chemotherapeutika
Eine Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)-Defizienz führt zur hämatopoetischen Toxizität mit Myelosuppression nach Gabe von Azathioprin, 6-Merkaptopurin oder 6-Thioguanin. Die Häufigkeit von homozygoter TPMT-Defizienz bei Kaukasiern wird mit etwa 1:300 angegeben. Die heterozygote TPMT-Defizienz findet man bei 10% der Bevölkerung. Auch diese Gruppe hat ein größeres Risiko für Nebenwirkungen infolge der Einnahme thiopurinhaltiger Arzneimittel.

Bei der Chemotherapie mit 5-Fluoracil (5-FU) und dessen Prodrug (Capecitabin) ist die Funktionalität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) als wichtigstes Abbauenzym von entscheidender Bedeutung. Varianten im DPD-Gen führen zu einem verringerten Metabolismus und können zu unerwünschten toxischen Reaktionen führen (z.B. Myelosuppression).

Patienten, die eine genetisch bedingt veränderte Aktivität des Enzyms Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) aufweisen, haben unter Therapie mit Methotrexat ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen (z.B. schwere Blutbildveränderungen, Mukositis, Hyperhomocysteinämie).

Transportproteine
Das Multidrug resistance-1 (MDR1)-Gen kodiert für das Transportmolekül P-Glycoprotein (PGP), über das zahlreiche Medikamente aus der Zelle geschleust werden. Ein Polymorphismus im MDR-1-Gen führt zur erniedrigten Aktivität des Transporters und somit zu einer höheren Resorption und Bioverfügbarkeit der betroffenen Pharmaka.

Indikationen
In Vorbereitung entsprechender medikamentöser Therapien bzw. bei Verdacht auf Arzneimittelunverträglichkeiten
Patienten mit Verdacht auf umweltmedizinische Erkrankungen durch berufliche oder anderweitige Schadstoffexposition
präventiv bei Personen mit permanenter beruflicher Schadstoffexposition (insbesondere Kanzerogene)
Abrechnung
Die Abrechnung im kassen- und privatärztlichen Bereich ist gegeben. Als eine molekulargenetische Untersuchung ist die Anforderung Laborbudget-befreit. (Ziffer 32010).

Material
Für die Untersuchung werden 2 ml EDTA-Blut oder 1 Mundschleimhautabstrich benötigt.

Sollten Sie weitere Fragen haben können Sie uns unter der Tel.-Nr. 030-77001138 erreichen.


Für die Metabolisierung von Arzneimitteln bzw. deren Substraten wichtige Enzyme sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, die Auswahl ist beispielhaft:

Alprenolol CYP2D6 Moclobemid CYP2C19, CYP2D6
Amiodaron CYP3A4 Modafinil CYP2C19
Amitriptylin CYP2C19, CYP2D6 Morphin CYP2D6
Amphetamine CYP2D6 Naproxen CYP1A2
Anthracycline MDR1 Nitrazepam NAT2
Barbiturate CYP2C19 Nortriptylin CYP2D6
Bufuralol CYP2D6 Omeprazol CYP2C19, CYP2D6
Caffeine CYP1A1, CYP1A2 Paclitaxel (Taxane) MDR1
Captopril CYP2D6 Pantoprazol CYP2C19
Carbamazepin CYP2C19 Paroxetin CYP2D6
Carvedilol CYP2D6 Perphenazin CYP2D6
Celecoxib CYP2C9 Phenobarbital CYP2C19
Chinidin CYP2D6 Phenylbutazon CYP2C19, CYP2C9
Chlorpropamid CYP2D6 Phenytoin CYP2C19, CYP2D6
Cimetidin CYP2D6 Piroxicam CYP2C9
Citalopram CYP2C19, Cyp3A4 Prednisolon CYP2C19
Clomipramin CYP2C19, CYP2D6 Procainamid NAT2
Clonazepam NAT2 Proguanil CYP2C19
Clozapin CYP1A1, CYP1A2 Propafenon CYP2D6
Cocain CYP2D6 Propranolol CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6
Codein CYP2D6 Ranitidin CYP2D6
Coumaid CYP2C9 Remoxiprid CYP2D6
Cyclosporin A CYP3A4, CYP3A5 Risperidon CYP2D6
Desipramin CYP2D6 Ritonavir MDR1
Dextromethorphan CYP2D6 Saquinavir MDR1
Diazepam CYP2C19 Sertinol CYP2D6
Diclofenac CYP2C9 Sertralin CYP2C19, CYP2C9
Diltiazem CYP2D6 Spartein CYP2D6
Encainid CYP2D6 Sulfamethoxazol CYP2C9
Estradiol CYP1A2 Tacrolimus CYP3A4, CYP3A5, MDR1
Fentanyl CYP2D6, CYP3A4 Tamoxifen CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
Flecainid CYP2D6 Taxane MDR1
Fluconazol CYP2C9, CYP2C19 Testosteron CYP2C9
Fluoxetin CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 Thioridazin CYP2D6
Fluvastatin CYP2C9, CYP2C19 Timolol CYP2D6
Haloperidol CYP1A1, CYP2D6 Tolbutamid CYP2C9
Hydralazin NAT2 Torasemid CYP2C9
Ibuprofen CYP2C9 Tramadol CYP2D6
Imipramin CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 Trifluperidol CYP2D6
Isoniazid NAT2 Trimethoprim CYP2C9, CYP2C19
Lansoprazol CYP2C19 Tropisetron CYP2D6
Lidocain CYP2D6 Venlafaxin CYP2D6
Losartan CYP2C9 Verapamil CYP1A2
Lovostatin CYP2C9, CYP2C19 Vincaalkaloide MDR1
Maprotilin CYP2D6 Warfarin CYP2C9, CYP2C19
Mefenaminsäure CYP2D6 Zolmitriptan CYP1A2
Mexiletin CYP2D6 Zuclophentixol CYP2D6

Xenobiotika
Glutathion-S-Transferasen (GST) spielen eine Schlüsselrolle bei der zellulären Detoxifikation von Karzinogenen und Xenobiotika. Genvarianten der GSTs führen zu einer schlechteren Entsorgung der äußerst radikalen Zwischenprodukte aus den Phase I-Reaktionen. Die Untersuchung auf genetische Variationen ist daher angeraten bei verstärkter Schadstoffexposition, insbesondere Kanzerogene. Eine Assoziation von bestimmten Genotypen mit einigen Tumorarten und neurodegenerativen Erkrankungen konnten bereits gezeigt werden.

GST-T1 Detoxifiziert u.a. Kanzerogene aus Zigarettenrauch, ist aber auch an der Bildung toxischer Metabolite aus z.B. Dichlormethan beteiligt. Assoziation mit Brustkrebs.Etwa 38 % der kaukasischen Bevölkerung zeigen einen kompletten Funktionsverlust des Enzyms.
GST-M1 Entgiftet u.a. Epoxide. Assoziation mit Brust- und Blasenkrebs.
GST-P1 Entgiftet zahlreiche elektrophile Metaboliten. Etwa 50 % der kaukasischen Bevölkerung zeigen einen kompletten Funktionsverlust des Enzyms.

Literatur
Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz (2004): Genetische Polymorphismen von Fremdstoff-metabolisierenden Enzymen und ihre Bedeutung für die Umweltmedizin. 47:1115-1123
Schwab, M. et al. (2002): Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme. Bedeutung für Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten. Deutsches Ärzteblatt 8 (Jg 99).
Innocenti, F. & Ratain, M.J. (2002): Update on pharmacogenetics in cancer chemotherapy. Eur J Cancer 38: 639-644.




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Ungünstige genetische Ausstattungen des Entgiftungssystems können nicht nur unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorrufen, sondern auch die Entwicklung verschiedener Erkrankungen fördern. Dazu gehören Migräne, chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS), multiple Chemikalien Sensitivität (MCS), Tumore, Rheuma, Alzheimer und andere chronische Erkrankungen.

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- Editiert von Juliane am 18.11.2011, 08:21 -
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